Johnny Depp é filho do engenheiro John Christopher Depp e de Betty Sue Palmer.
Mudou-se com a família para Flórida quando ainda jovem. Ficou famoso ao fazer parte da série de televisão Anjos da Lei, entre 1987 e 1990. O sucesso tornou-o um ídolo juvenil e símbolo sexual, o que fez com que o actor sofresse: "Eu queria morrer. Tu é apenas um cachorro-quente vendido na televisão. E eu desprezo isso".
Depp estreou-se como director no filme O Bravo, em 1997. O guião foi escrito com o seu irmão D. P. Depp, e onde além de actuar ao lado do amigo Marlon Brando, Depp desempenha o papel de um índio Cherokee, tribo aliás da qual ele descende.
Depp começou a sua carreira graças ao desgaste emocional proporcionado pela escola. Decidiu que queria mesmo era ser guitarrista, e não passar os dias na escola. Só depois é que se interessou pela interpretação. O primeiro - e pequeno papel - foi no primeiro filme da série Pesadelo em Elm Street.
Na infância, Johnny construía túneis no jardim de casa e escondia-se lá durante horas. Na escola, não tinha amigos, não era bom em educação fisíca, não tirava notas boas e não tinha namoradas. Os seus pais separaram-se quando ele tinha quinze anos, e Johnny ficou solitário. Aos dezesseis, formou o primeiro grupo, The Kids, que depois mudou de nome para Six Gun. Tornou-se actor e a carreira de guitarrista foi para segundo plano mas, até pouco tempo, era guitarrista da banda P.
Logo que chegou a Los Angeles, em 1983, casou com uma maquilhadora Lori Anne Allison. Foi Lori que o apresentou a Nicolas Cage, que lhe conseguiu audições para o primeiro filme. Nicolas virou um grande amigo de Depp, além de Cage, estão Leonardo DiCaprio, Tim Burton, Marlon Brando e Sean Penn. A união com Lori durou apenas dois anos, e não pareceu muito séria. Depois vieram romances com as actrizes Sherilyn Fenn e Jennifer Grey. Com Winona Ryder, com quem chegou a estar noivo, o namoro foi mais sério, e Johnny chegou a tatuar "Winona Forever" no seu braço.
Depois do fim do namoro, Depp mudou a tatuagem para "Wino Forever" (bêbado de rua para sempre). Depois veio Kate Moss, com quem teve várias idas e voltas e, actualmente, vive com Vanessa Paradis, mãe dos seus dois filhos: 'Lily Rose Melody, nascida em Maio de 1999, e Jack, nascido em Abril de 2002. Eles dividem o tempo a habitar ora na França, lugar onde admira a sua
falta de popularidade, ora nos Estados Unidos da América. Depp conheceu Vanessa quando filmava A nona Porta (no qual algumas gravações foram em Portugal). Ele viu-a num bar e pediu que um amigo a convidasse para se juntar a eles. Depp diz que se consideram marido e mulher desde o dia em que começaram a morar juntos, mas nunca colocou no papel o seu casamento.
Bonito, talentoso e conturbado, Johnny Depp é um outsider por excelência, dentro e fora da tela, e não é por acaso que costuma ser comparado a rebeldes convictos, como James Dean e Marlon Brando. Foi preso por ter partido um hotel em Los Angeles, por ter agredido um fotógrafo e por ter ameaçado um grupo de paparazzi quando saía de um restaurante, em Londres. Ele é um actor que faz de tudo para não ser considerado uma estrela de Hollywood e, 
por causa disso, talvez, recusou papéis importantes, como os que ficaram com Keanu Reeves em Velocidade Máxima, Tom Cruise em Entrevista com o Vampiro, e Brad Pitt em Lendas da Paixão.
A sua estrela no Passeio da Fama fica localizada em 7020, Hollywood Boulevard.
